傷ついたミトコンドリアが、脳の免疫を動かす？―mitophagyとcGAS–STINGから神経炎症を考える

ミトコンドリアが傷ついたとき、問題になるのはエネルギー産生の低下だけではありません。

傷ついたミトコンドリアが細胞内に残ると、活性酸素種（ROS）が増えたり、本来はミトコンドリアの内部にあるDNAが細胞質へ露出したりする可能性があります。

細胞は、こうした異常を単なる「故障」としてではなく、危険を知らせるシグナルとして受け取ることがあります。

今回取り上げるのは、Zhouらが2024年に発表したReview、Mitophagy and cGAS–STING crosstalk in neuroinflammationです。

この論文は、

傷ついたミトコンドリアを片づける仕組みと、細胞内のDNAを見張る免疫システムは、どのように影響し合っているのか

という視点から、mitophagyとcGAS–STINGの関係を整理しています。

傷ついたミトコンドリアを「片づける」

mitophagy（マイトファジー）は、傷ついたり、機能が低下したりしたミトコンドリアを選び出し、分解・処理する仕組みです。

これは、細胞内をきれいに保つためだけの仕組みではありません。

損傷したミトコンドリアが残り続けることで生じる酸化ストレスや、炎症につながりうる細胞内シグナルを抑える役割もあります。

そのためmitophagyは、ミトコンドリアの品質管理と免疫反応の間に位置する仕組みと考えることができます。

片づけが追いつかないと、何が起こる？

mitophagyが十分に働かないと、損傷したミトコンドリアが細胞内に残りやすくなります。

その結果として起こりうる変化の一つが、mitochondrial DNA（mtDNA）の細胞質への露出・漏出です。

DNAは通常、核やミトコンドリアの内部に区画されています。そのため、DNAが細胞質に現れること自体が、細胞にとっては「通常とは異なる場所にDNAがある」という警報になります。

ここで働くのが、cGAS–STINGと呼ばれる自然免疫の経路です。

cGASは細胞質に現れたDNAを感知するセンサーです。DNAを感知するとcGAMPという情報伝達物質をつくり、それがSTINGを活性化します。

その先ではTBK1、IRF3、NF-κBなどを介して、Ⅰ型インターフェロンや炎症性cytokineの産生につながります。

つまり、ミトコンドリアの損傷は、エネルギーの問題にとどまらず、細胞内のDNA監視システムを通じて免疫反応へ伝わる可能性があります。

ただし、

mitophagyの低下 → 必ずmtDNAが漏れる → 必ずcGAS–STINGが活性化する

という確定した一本道ではありません。

より正確には、mitophagyがうまく働かない状況では損傷ミトコンドリアが残りやすくなり、mtDNAの細胞質への露出・漏出などを介して、cGAS–STINGの活性化につながる可能性がある、というmechanistic frameworkです。

脳では、microgliaの炎症応答につながりうる

cGAS–STINGは、感染や細胞損傷を検知するために必要な防御システムです。

特に急性の感染では、Ⅰ型インターフェロンなどを誘導し、病原体への防御に役立ちます。したがって、cGAS–STINGそのものを単純に「悪い炎症経路」とみなすことはできません。

一方、この経路の活性化が過剰になったり長く続いたりすると、神経炎症を持続させる方向に働く可能性があります。

脳内の免疫を担うmicrogliaにも、cGAS–STINGの仕組みがあります。細胞質に現れたmtDNAなどがこの経路を刺激すると、microgliaの炎症応答や、周囲のglia・神経細胞との情報交換に影響することが考えられます。

ZhouらのReviewでは、細胞実験や動物モデルを中心に、ミトコンドリア損傷、mtDNA、cGAS–STING活性化、炎症性cytokine産生が関連する知見がまとめられています。

ただし、microgliaを「炎症型」「修復型」という二つだけに分けられるわけではありません。実際のmicrogliaの状態は、刺激の種類、時間、脳の部位、疾患段階などによって変化します。

一方向ではなく、互いに影響し合っている

このReviewの重要な点は、cGAS–STINGをmitophagyの単なる「下流」として扱っていないことです。

mitophagyは、損傷したミトコンドリアを除去し、mtDNAが細胞質に蓄積する可能性を下げることで、cGAS–STINGの過剰な活性化を抑える方向に働きます。

さらにautophagyの仕組みは、細胞質のDNAやcGAS・STINGそのものを分解し、免疫反応が長引かないよう調節することがあります。

反対に、cGAS–STING側もautophagyやミトコンドリアの状態に影響します。

STINGの活性化は、状況によってはautophagyを誘導します。また、ミトコンドリアの分裂や融合など、mitochondrial dynamicsに関わる仕組みに影響を返す可能性も整理されています。

つまり、

ミトコンドリアの品質管理が免疫反応を調節し、免疫シグナルもまたミトコンドリアの品質管理へ影響を返す

という双方向の関係です。

この関係が適切に働けば、感染や細胞損傷に反応しながら、炎症が過剰に続くことを防げるかもしれません。

しかし調節が崩れると、損傷ミトコンドリア、mtDNA、自然免疫シグナル、炎症、さらなるミトコンドリアストレスが互いに影響し、炎症が持続しやすい状態につながる可能性があります。

このReviewから、どこまで分かるのか

今回の論文は、mitophagyとcGAS–STINGの相互作用を神経炎症の文脈で統合したReviewです。

細胞や動物モデルでは、損傷ミトコンドリアやmtDNAとcGAS–STING活性化の関係を支持する知見が蓄積しています。神経変性疾患の患者由来組織でも、ミトコンドリア異常、cGAS–STING関連分子、炎症所見の関連が報告されています。

一方で、ある一つのHumanの神経炎症性疾患において、

mitophagyの変化 → mtDNAの漏出 → cGAS–STING活性化 → 神経炎症

という全過程が、一続きの因果経路として証明されたわけではありません。

また、このReviewにはmitophagy固有の研究だけでなく、autophagy全般とcGAS–STINGの相互作用を調べた研究も含まれています。

したがって「mitophagyを高めれば治療できる」「cGAS–STINGを抑えればよい」と結論づけることもできません。感染防御に必要な経路を抑えることで、別の問題が生じる可能性もあります。

PANSで、この先に見たいこと

この論文はPANS・PANDASを対象としたものではありません。

現在の知見から、

• PANSではmitophagyが低下している
• PANSではmtDNAが脳細胞から漏出している
• PANSではcGAS–STINGが活性化している
• この経路を標的にすれば症状が改善する

とは言えません。

一方、PANSを感染や免疫反応に関連して急性に神経精神症状が現れる病態として考えると、今回のReviewは一つの研究上の問いを示します。

感染や症状増悪の時期に、ミトコンドリアの品質管理、mtDNAに関連する危険シグナル、cGAS–STINGを含む自然免疫反応は、時間とともにどのように変化するのか。

そして、その変化はどの細胞で起き、症状が落ち着く過程で元に戻るのか。

もしPANSで、発症期・flare・回復期を同じ患者で追いながら、mitochondrial quality controlに関係する指標、血液や体液中に現れるmtDNA関連signal、自然免疫経路の変化を組み合わせて調べることができれば、「感染後に何が長く残り、何が回復とともに戻るのか」を細胞内のレベルから考える手がかりになるかもしれません。

ただし、血液中などで測定されたmtDNAだけから、脳細胞内でのmtDNA漏出やcGAS–STING活性化を直接判断することはできません。どの検体を使い、どの細胞を、どの時点で調べるのかが、今後の研究設計では重要になります。

ミトコンドリアは、ATPをつくるだけの「発電所」ではありません。

細胞のストレスを受け取り、損傷を処理し、ときにはその情報を免疫システムへ伝える細胞内システムでもあります。

mitophagyとcGAS–STINGの対話を見ることは、ミトコンドリアと神経炎症を別々の問題ではなく、互いに影響し合う仕組みとして考える視点を与えてくれます。

今回取り上げた論文

Zhou X, Wang J, Yu L, Qiao G, Qin D, Law BYK, Ren F, Wu J, Wu A.
Mitophagy and cGAS–STING crosstalk in neuroinflammation.
Acta Pharmaceutica Sinica B. 2024;14(8):3327–3361.
doi:10.1016/j.apsb.2024.05.012
PMID:39220869
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